Когато император Юлиан Отстъпник отстранил всички християни от учителското съсловие, св. Григорий се оттеглил в най-строго монашеско усамотение. Въпреки нежеланиету му, св. Василий поставил брат си Григорий в 371 година за епископ на Ниса. При арианствуващия император Валент (364-378) той бил прогонен от катедрата си, но при възцаряването на благочестивия Теодосий Велики (379 г.) пак бил възстановен на епархията си. Взел участие в Антиохийския събор от 379 година и на Втория Вселенски събор от 381 година като авторитетен богослов.

Многостранна е дейността на св. Григорий Нисийски като плодовит писател, философ и богослов. Неговата богата умозрителна надареност му помагала да обработи систематически истините на вярата и да ги защитава от еретиците. В знаменитото си съчинение от 12 тома книги „Против Евномия“ св. Григорий Нисийски защитава учението на брата си върху божествеността на Сина и на Свети Дух. Нему принадлежат и прекрасни тълкувания на Петокнижието и на Псалтира, както и чудните беседи върху Блаженствата и Господнята молитва. От него са останали образцови аскетически трудове, проповеди, речи на полемични теми и многобройни писма.