Действието се развива между събитията в Убийствен пъзел I и II. Болният и отчаян Джон Креймър пътува до Мексико за рискована и експериментална медицинска процедура с надеждата за чудодейно лечение на рака му – само за да открие, че цялата операция е измама, която злоупотребява с най-уязвимите. Въоръжен с новооткрита цел, Джон се завръща към работата си и поставя мошениците пред поредица от гениални и ужасяващи капани по характерния за него първичен начин.